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感觉是东说念主体最早酿成的感官之一，其要紧性大略因为它在咱们的生活中过于庸俗而被暴戾。感觉不是只是在享用好意思食、感受环境危急时起作用皇冠信用平台，它与操心、情感也有着密切关系。那么，咱们为什么能闻到气息？这是一个很基础，但又极为复杂的问题。对感觉受体的探索，是寻找谜底的关节。

6月16日上午10时，国家发展改革委召开6月份新闻发布会。

皇冠官网撰文 | 陈庆超（剑桥大学MRC分子生物学实验室博士后）在各样化的物资天下中，有一种天下，咱们看不见摸不着，却能真露出切地感受到。它或是来自雨后土壤和青草的芬芳，或是来自餐桌上好意思食飘香的劝诱，它以致存在于操心中，连起情感的细流，这即是“气息的天下”。气息稀有以百万计不同种类，每种气息皆由数百个化学分子构成，其性质各不换取。咱们为什么能感受并辩别如斯复杂各样的气息？永久以来，这是生物学上较少探索但极为要紧的科常识题之一。

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图1. 常见的蔬果（草莓、番茄和蓝莓）空隙的气息中所包含的气息分子。每个圆圈和正方形均代表一种气息分子。| 图源：salk.edu

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事实上，“感受”和“辩别”是两个不同的生物常识题：一是咱们的感觉系统如何感知复杂各样的气息分子；二是咱们的神经系统如何解码气息信号以酿成不同的感觉感知。本文主要关爱于第一个问题，跟民众共享几十年来感觉受体结构究诘的探索历程。探寻感觉受体感觉是东说念主体最早酿成的感官之一，这是一种相等复杂的感官反应。通过数以百万计的感觉神经，咱们能够感知和分离各式具有不同结构特点的小分子化合物，即气息分子，即使浓度相等低 （微摩尔以致纳摩尔浓度边界）。[2]东说念主体鼻腔黏膜中覆盖着被称为感觉上皮的组织，其中孕育着大皆感觉感觉神经元并相互聚合。感觉感觉神经细胞通过纤毛蔓延到鼻腔内的粘液层。咱们闻到某种气息的过程如下（图1）：气息分子插足鼻腔黏膜，被感觉感觉神经元的低级纤毛感知从而激活感觉神经细胞，并产生化学信号；这些化学信号触发神经细胞产生电信号，然后通过感觉神经传递至位嗅球，再传递至嗅皮层（大脑厚爱感觉处理的皮层区域）。在嗅皮层中，大脑对传入的感觉信息进行分析和识别。最终，感觉神经信号的处理酿成了描摹各式气息的语义表征，举例咖啡味、玫瑰味、芒果味，等等。

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图2. 东说念主体感觉系统的示意图。从气息感受、信号传递到最终信息处理。| 图源：nobelprize.org

永久以来，感觉究诘边界的一个关节问题是，细胞如何感受复杂各样的气息分子。一种合理的假定是，感觉感觉神经细胞上存在一种罕见的卵白质，被称为“感觉（气息）受体”（Ordorant Receptor，OR），用于探伤气息分子。一直以来，科学家皆在戮力找到这些罕见的感觉受体卵白。20 世纪 80 年代中期，不同究诘组进行的一系列生理生化实验标明，气息激活感觉感觉神经元是由 G 卵白依赖性通路介导的。G卵白是细胞内相等要紧的一类信号转导分子，它通过与G 卵白耦联受体（GPCR）协同责任，将激素、神经递质等各式信号因子产生的信号传递至细胞内，并进一要领节酶、离子通说念、转运卵白以过火他各式卵白的功能。在感觉神经元内，G卵白介导腺苷酸环化酶的激活，细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度的加多，cAMP门控离子通说念的激活和神经元去极化[4]。统一时期，一些感觉特异基因接踵被克隆，其中就包括编码 G卵白和 cAMP 门控离子通说念的基因，进一步证实了 G卵白信号通路在气息信号转导中的要紧作用，这些究诘是非暗意感觉受体很可能是G 卵白耦联受体（GPCR）。1991年，Linda Buck 和 Richard Axel 在Science杂志上发表了一项创举性的究诘责任——初次从大鼠中克隆并鉴别了感觉受体GPCR基因家眷[6]。通过进一步的分析，他们还阐明这些受体只在大鼠感觉上皮细胞中抒发，而不在其他八个组织（包括大脑、视网膜和肝脏等）中抒发。此外，为了臆测感觉基因家眷的大小，它们还进一步使用DNA的混杂物行为探针，筛选大鼠基因组文库。那时的筛选适度清爽，大鼠单倍体基因组包含至少 500-1000 个感觉受体基因。Buck 和Axel随后独未必伸开责任，进一步在东说念主类感觉组织中发现了感觉受体GPCR基因的存在，并阐明它们在东说念主类感觉系统中的要紧作用。这些开拓性的责任，为咱们和会和究诘奥密的感觉感知奠定了要紧基础，由此两东说念主得回了2004年度诺贝尔生理学或医学奖。

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图3. 2004 年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Richard Axel（左）和Linda B. Buck（右），以奖赏他们“发现气息受体和感觉系统结构”。| 图源：nobelprize.org

未来  2004年以后，东说念主类基因组谋略的完成使得强项和分类东说念主类感觉受体基因成为可能，进一步激动了感觉受体究诘的发展。刻下，咱们知说念感觉受体主如果具有七次跨膜结构的G 卵白耦联受体（GPCR）。GPCR在东说念主体内部有跳动800个家眷成员，是真核生物中最大的细胞名义受体家眷，它们参与了东说念主体险些总共人命活动的调控。正因如斯，GPCR成为了科学究诘的“明星分子”和药物研发的要紧靶标。在好意思国食物药品监督惩办局（FDA）批准的总共药物中，约三分之一通过靶向调控不同GPCR的活性来阐扬作用[7]。而在东说念主体总共的GPCR中，约有400个成员被归类为感觉受体，占据了GPCR成员的一半，是其中最广阔的卵白家眷。感觉受体结构分解的窘境自1991年头次发现感觉受体以来，结构生物学家一直戮力于分解感觉受体的结构，以走漏其识别气息分子的机制。关联词，近30年以来，感觉受体结构的分解责任进展并不胜利，濒临诸多挑战。最初，大部分东说念主类感觉受体主要在鼻腔神经细胞中抒发，且抒发水平较低。因此，顺利在东说念主源的组织样本中很难得回满盈量的卵白（常常是毫克量级）用于结构分解责任。而异源抒发（在动物细胞或细菌中抒发）的效果也不睬念念， 不仅抒发水平相等低，还会由于诞妄折叠导致不具备生物活性。第二，为了分解GPCR的卵白结构，咱们需要赓续一些特定的高亲和性的配体分子，也就是相宜的气息分子。关联词，由于气息分子巨大的化学各样性，以及感觉受体的成员繁多，刻下尚艰苦一种高效的法子来细目一个给定的感觉受体与哪些气息分子相互作用。刻放学术界冉冉意志到，每个感觉受体不错与总共潜在气息分子的一个子集相互作用，一种气息分子不错激活多个感觉受体，不同受体对不同气息分子具有不同的亲和力。这种相互作用的复杂性导致大皆的感觉受体并未找到相宜的气息分子配体，这些受体被成为“孤儿受体”（ orphan receptors ）[8]。刻下许多“脱孤”的究诘责任正在进行，诱导有用的筛选法子，为孤儿受体寻找相宜的配体。此外，由于大多数蒸发性气息分子是疏水性分子，溶化度很低，这大大加多了气息分子配体的制备难度。第三，行为细胞膜上进行信号感受和转导的要紧分子，GPCR是高度动态的卵白分子，它在非激活、半激活、激活以及和不同调控分子耦联等各式构象中连续变化。因此，和其他大多数GPCR雷同，感觉受体纯化的一个难点在于通晓受体卵白处于特定的构象，而这对于卵白晶体的酿成相等要紧。连年来，多个究诘组接踵诱导了许多的法子去通晓GPCR的不同构象，包括但不限于通过通晓性突变法得回通晓性高的受体突变体用于卵白结晶；通过赓续“迷你 G 卵白（miniGs）”来通晓与G卵白耦联的GPCR透顶活性景色下的结构；赓续高亲和性小分子配体（包括欢跃剂、拮抗剂、反向欢跃剂等）；诱导新式纳米抗体（Nanobody）来通晓GPCR不同复合物构象等。对于一个特定的GPCR而言，需要尝试许多不同的法子去通晓特定的构象，这是一个相等耗时贫苦的过程。晨曦初现：从虫豸到东说念主如今，结构生物学照旧从晶体衍射跨入冷冻电镜的时期。在一个完整的单颗粒冷冻电镜技能中，纯化过的卵白被片刻冻结在一层薄薄的非结晶玻璃体冰中，再经由透射电镜成像，记载下几十万到几百万个卵白颗粒数据——用于三维重构和精准建模（图4）。与传统的晶体学技能比较，单颗粒冷冻电镜技能（Cryo-EM）在分解生物大分子高分辨率结构方面具有彰着上风，举例不消得回晶体、所需样品量小和样品制备样式各样等，且已被平常应用于分解GPCR与卑劣卵白的复合物结构，这为感觉受体结构的分解带来了晨曦。

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图4. 单颗粒冷冻电镜（Single Particle Cryo-EM）基本责任历程：将纯化的卵白样品置于网格，然后用液体乙烷玻璃化， 镶嵌薄冰中的卵白颗粒将具有各式未必场地，通过透射电子显微镜（TEM）成像，然后通过一系列图像处理进行三维重构，最终得到高分辨率的卵白冷冻电镜结构。| 图源：pdf.medrang.co.kr

2018年，好意思国洛克菲勒大学Ruta实验室的究诘东说念主员以近3.5 Å 的分辨率分解了一种寄生黄蜂的气息扶植受体Orco 的单颗粒冷冻电镜结构[9]。与哺乳动物不同，虫豸气息受体不是GPCR，而是门控离子通说念，是由气息受体OR和高度保守的扶植受体 Orco 构成的异多聚体离子通说念。这个离子通说念如统一个带电粒子流过的孔，唯有当受体遭受它的指标气息分子时才会掀开，从而激活感觉感觉细胞。永久以来，科学界对于Orco 是否不错行为孤苦的感觉受体阐扬功能存在争议，并莫得酿成结伴的虫豸气息感受和信号转导模子。这项责任初次展示了虫豸气息扶植受体Orco同源四聚体的笼统结构，为细目 “虫豸感觉扶植受体Orco不错酿成一类新式异聚配体门控离子通说念”提供了论断性的凭证，得到结构分解并阐明了其功能，为和会虫豸周围感觉机制提供了要紧的新视力。2021年，一样来自Ruta实验室的另一项究诘责任分解了一种地栖虫豸跳鬃毛尾的感觉受体OR5的冷冻电镜结构[10]（图5）。通过比较OR5赓续三种不同气息分子的结构，究诘者发现气息分子赓续主要依赖于疏水相互作用，艰苦其他不时介导配体识别的分子间作使劲（如氢键）所固有的严格的几何敛迹。疏水相互作用是一种通晓卵白质三维结构的作使劲，常常发生在两个或多个非极性氨基酸残基中。当它们处于极性环境（最常见的是水）中时，对水的“厌恶”导致它们以某种样式相互聚拢，以便尽可能少地与极性环境相互作用。这种非特异的弱相互作用为解释“一种感觉受体为何不错识别不同的气息物资”提供了一种新的机制，有别于其他许多受体配体相互作用的经典“锁与钥匙”模子。但OR5受体的非特异性并不虞味着它莫得偏好性，尽管它不错赓续许多不同的气息分子，但也对许多其他的气息分子并不敏锐。此外，如果对一些赓续口袋中的氨基酸进行肤浅突变，即重新篡改受体，受体则不错赓续底本不心爱的分子。这个发现也有助于解释虫豸为何能够在进化过程中通过突变进化出数百万种气息受体，以妥贴它们遭受的各式生活环境，酿成私有的生活样式。

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图5. 地栖虫豸跳鬃毛尾的感觉受体OR5的冷冻电镜结构。当气息分子与感觉受体赓续时，感觉受体的通说念孔(蓝色)会推广(粉红色)。| 图源：rockefeller.edu

博彩平台游戏充值活动以上这些对于虫豸感觉受体的结构生物学究诘为咱们和会气息识别机制带来了许多新的意志，但东说念主和虫豸毕竟是不同的，咱们热切需要东说念主源感觉受体的高分辨率结构以揭开东说念主体感觉感受的“面纱”。直至2023年3月，Nature杂志发表的一篇著述初次为咱们揭示东说念主体感觉受体结构的奥秘[11]。在这项责任中，究诘者采用了被称为OR5E2的感觉受体。他们之是以采用这种受体，是因为它不仅在感觉神经细胞中抒发，也在其他非感觉器官如前哨腺中抒发，这标明其更易于在异源系统中抒发。也就是说，更易得回满盈的卵白。这种受体的匹配分子也很容易得回。前期究诘照旧标明这个受体不错赓续并反应水溶性的短链脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）气息分子——丙酸。短链脂肪酸是肠说念菌群产生的一类信号分子，容易蒸发，有罕见的刺激性气息，并在许多疾病的发生、发展中起要紧作用。此外，OR5E2在进化过程中较为保守，可能是因为它们识别了对许多物种的动物生涯至关要紧的气息，究诘者推断这种感觉受体可能在进化上更多地受到通晓性的敛迹。简而言之，通过这些战术，究诘者奥密地笼罩了大多数感觉受体低抒发水平，大多数蒸发性气息剂的低溶化度和纯化感觉受体高度不通晓性的挑战。通过交融抒发迷你G卵白，以及赓续Gβ1γ2 卵白和纳米抗体Nb35等战术，究诘者通晓了OR5E2和丙酸赓续的一种激活景色，并愚弄冷冻电镜分解了其三维高分辨率结构（图6）。

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图6. 东说念主类气息受体 OR51E2（绿色）的 3D 结构。紫色、红色和蓝色螺旋和缠结是与受体耦联的 G 卵白亚基，橙色是用来通晓结构的纳米抗体。|图源：Kristina Armitage/Quanta Magazine; Sources: NIH/NIDCD; ArtBalitskiy/iStock; Alhontess/iStock

在这个结构中，OR51E2 受体将气息分子丙酸锁在一个很小的闭合赓续口袋中。在这个小口袋中，丙酸通过两种类型的相互作用与 OR51E2 赓续：极性相互作用（氢键和离子键），以及非特异性的疏水相互作用。因此，OR51E2 赓续气息分子的样式不同于虫豸气息门控离子通说念，似乎采用性更强。许多感觉受体能够对各式化学性质不同的气息剂作念出反应，而OR51E2似乎只与短链的脂肪酸赓续。那么是什么成分决定了这种采用性呢？对此结构的进一步分析标明， OR51E2 对短链脂肪酸的采用性源于闭塞赓续口袋的体积（31 Å ），它不错容纳短链脂肪酸，举例乙酸和丙酸，可是会袭击更长的脂肪酸链赓续。因此，究诘东说念主员以为赓续口袋的体积是气息分子的要紧采用性成分。行为第一个发表的东说念主源感觉受体推辞味分子配体赓续的激活态结构，这是一个令东说念主欢欣的究诘适度，它让咱们第一次直不雅地看到气息分子是如何与感觉受体赓续的，尽管它在诸多方面并不齐备，比如受体和G卵白的耦联。配体与GPCR的赓续常常会引起构象变化，从而使 G 卵白耦联，进一步将信号传递给G卵白。在生理条款下，哺乳动物感觉受体不错与两个高度同源的G卵白Gαolf和Gαs赓续。而在这个结构中，究诘者并莫得耦联Gαolf或Gαs，而是接受交融抒发miniGαs，以及赓续Gβ1γ2 和纳米抗体Nb35通晓了受体和G卵白异三聚体的结构。尽管发现了一些感觉受体和G卵白的相互作用，但这并不及以解释和体内确切的G卵白Gαolf和Gαs的相互作用机制。2023年5月24日，山东大学基础医学院孙金鹏实验室在Nature杂志在线发表了一项责任，系统分解了小鼠痕量胺感觉受体TAAR9（mTAAR9）识别4种内源性胺类配体（苯乙胺，二甲基环己胺，尸胺，亚精胺）并与卑劣Gαs及Gαolf卵白耦联的结构[12]。痕量胺关联受体（trace amine-associated receptor， TAAR）是脊椎动物中进化保守的一类G卵白偶联受体，不错感受纳摩尔浓度的痕量胺（trace amine）。痕量胺是由氨基酸脱羧酿成的，对于在动物来说，它可行为感受一系列刺激的气息分子，如判断捕食者或猎物的存在、交配伴侣的接近和食物的变质，并根据气息引起种内或种间诱骗或厌恶的反应。连年来，越来越多的究诘标明东说念主体内痕量胺与多种精神繁杂关联，TAAR也因此成为精神分裂症、抑郁症和药物成瘾等精神疾病潜在的诊治新靶点。

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图7. 不同配体赓续的小鼠感觉受体mTAAR9与Gas及Gaolf卵白三聚体复合物的结构。| 图源：Nature

在这项究诘中，究诘东说念主员发现感觉受体TAAR在N端和第二个胞外段之间酿成了一双二硫键，这在其他已知结构的GPCR受体中从未发现过，而且这对二硫键对于mTAAR9识别配体及通晓受体激活态的胞外构象至关要紧。单个TAAR感觉受体不错识别多种胺类气息分子，而统一种胺类气息分子也不错被多个感觉受体识别，这种相互作用的复杂特点是感觉感受胺类分子的要紧基础。这项究诘发现了mTAAR9识别胺类气息分子的通用结构基序以及识别不同胺气息分子的组合结构基序，为胺类气息分子识别提供了新的视力。值得扫视的是，究诘者还分解了mTAAR9受体与两种卑劣G卵白Gαs和Gαolf耦联的分子结构。行为第一个实验细观念感觉受体和Gαolf的复合物结构，这为卑劣G卵白耦联后哺乳动物感觉受体透顶激活提供了要紧的意志。异日的挑战在冷冻电镜的加握下，感觉受体结构分解责任照旧初见头绪，更大的挑战也随之而来。以上结构揭示的只是一种激活态构象，但在生理景色下，感觉受体是高度动态的。跟着东说念主工智能在卵白结构展望边界的高度发展，究诘者也试图通过蓄意机模拟展示受体的动态变化以完善表面模子，但这并弗成透顶等同于确切生理景色下的结构变化。咱们需要分解更多感觉受体不同期间动态下的结构，以及诱导高分辨率的受体卵白动态监测法子，来匡助咱们掀开完整的感觉感受的生物“黑匣子”。连年来，跟着测序技能的连续发展，在更多的非感觉组织中也发现了感觉受体的抒发，包括腹黑、呼吸说念、肾脏、肝脏、肺、皮肤、大脑等部位。这些感觉受体在非感觉组织中的抒发既有浩繁性，又有特异性。有究诘标明鼻腔外抒发的感觉受体在特定的组织中具有特定的生物学功能[13]。一些究诘发现，感觉受体的功能特殊与神经系统疾病和肿瘤等疾病的发生和发展酌量。分解这些受体在非感觉组织中的生理结构，为感觉受体结构究诘提供了新的场地和挑战，这些感觉受体将来也有望成为要紧的药物靶标。回到本文最启动的阿谁问题：咱们的感觉系统为什么能感受并辩别如斯复杂各样的气息？在科学上，刻下咱们照旧弗成完整恢复这个问题，何况当咱们对感觉受体结构的究诘更多、和会更深的时刻，这个问题似乎变得更为复杂了。感觉受体如何采用性地对空气中的气息分子作念出反应，只是更大的气息难题的一部分，究诘东说念主员仍然濒临更为复杂的挑战：了解大脑如何将受体传导的电化学信号转动为气息的感知。和会感觉感知的奥秘，咱们还有很长的路要走。

参考文件

[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28424010/[2] https://academic.oup.com/nar/article/50/D1/D678/6362078[3] https://www.ingentaconnect.com/content/ben/cn/2019/00000017/00000009/art00010[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK55985/[5] https://www.science.org/doi/10.1126/[6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1840504/[7] https://www.nature.com/articles/nrd.2017.178[8] https://zh.wikipedia.org/wiki/孤儿受体[9] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0420-8[10] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03794-8[11] https://www.nature.com/articles/s41586-023-05798-y[12] https://www.nature.com/articles/s41586-023-06106-4[13] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0055368

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